MSGC-5416C
Target: JAK/STAT pathway

Mechanism JAK/STAT pathway
JAK/STAT путь является одним из немногих плейотропных (т.е., имеющих множественное значение) путей, используемых для передачи различных сигналов и эволюционно консервативен для живого организма, от человека до мух.
JAK/STAT путь - основной механизм передачи сигналов для широкого спектра цитокинов и факторов роста. Активация JAK стимулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку, миграцию клеток и апоптоз.
JAK/STAT активация способствует приобретению свойств, необходимых для инвазии (т.е., прорастания) и метастазирования опухолей. 
Ориентация на JAK/STAT путь - современная стратегия разработки лекарственных средств, которая особенно необходима в случаях различных мутаций протеинтирозинкиназ.
Сигнальный каскад RAS / RAF / MEK / ERK, также известный как путь MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), участвует в пролиферации, дифференцировке, выживании и апоптозе клеток. Он получает информацию из множества источников, включая внутренний метаболический стресс и пути повреждения ДНК и измененные концентрации белка, а также через передачу сигналов от внешних факторов роста, взаимодействия клетка-матрица и коммуникации от других клеток.
Это обеспечивает узловую точку для терапевтического нацеливания, однако нарушение регуляции этого пути также может усиливать злокачественное поведение. Мутации в RAS и RAF являются наиболее распространенными онкогенами при раке человека. Из семейства протеинкиназ RAF BRAF является наиболее часто мутированным и остается наиболее активным активатором MEK. Мутация V600E является причиной более 85% мутаций BRAF при меланоме, более 50% мутаций при немелкоклеточном раке легкого и более 95% мутаций при холангиокарциноме и волосато-клеточном лейкозе. На его долю приходится более 90% мутаций BRAF при колоректальном раке (CRC).
Давайте более подробно разберем эту достаточно сложную тему.

Ключевые этапы передачи сигналов:
1. Цитокин (TNF, IL-1, IL-6 и т.д.) связывается с рецептором клетки. Это приводит к активации тирозинкиназы JAK и далее вниз по сигнальному каскаду фосфорилирование (т.е., активация) STAT белков (на англ., downstream target STAT).
2. STAT белки (Signal Transducer and Activator of Transcription proteins) dimerise (димеризуются) и транслоцируются в ядро где связываются с ДНК и вызывают транскрипцию тех генов, которые индуцируются данным цитокином.
3. Гиперактивация JAK-STAT в опухолевых образованиях приводит к экспрессии генов, способствующих пролиферации клеток и устойчивости к апоптозу, а также опухолевому ангиогенезу и метастазированию.
JAK -  Janus kinases, «Янус киназа», назван в честь двуликого римского бога начал, окончаний и дуальности Януса , потому что JAK обладают двумя почти идентичными доменами, переносящими фосфаты. Один домен проявляет киназную активность, а другой отрицательно регулирует киназную активность первого.
Сигнальный путь JAK-STAT представляет собой цепь взаимодействий между белками в клетке и участвует в таких процессах, как иммунитет, деление клетки, гибель клетки и образование опухоли.
Как JAK-STAT передаёт информацию от внеклеточных сигналов (цитокинов, гормонов, факторов роста) через трансмембранные рецепторы непосредственно к генам в ядре клетки, смотри на рисунке:

Конкурентные преимущества MSGC-5416C
При раке из-за генетических мутаций, эти белки остаются патологически "включенными" и постоянно генерируют сигналы опухолевого роста.
Низкомолекулярные молекулы MSGC-5416C благодаря уникальным стереохимическим параметрам позволяют "отключить" сигналы на четырёх критически важных уровнях (см. рисунок), что с большей вероятностью приведет к положительному результату терапии, по сравнению с другими лекарствами, которые действуют только на одном уровне:

Немного химии
Молекулы MSGC-5416C формируют ковалентные связи с (-OH) группами серина, треонина, тирозина, которые являются «реакционными центрами (reaction centers)» для фосфатных групп. 
Протеинкиназы переносят фосфат ион (-РО3Н2) от молекулы АТФ на данную группу в составе белка, но фосфат ион (-РО3Н2) в этом случае не может взаимодействовать с ними, так как это место уже занято молекулой MSGC-5416C. 
Если схематически молекулу MSGC-5416C обозначить как R(MSGC-5416C)―COOH, а молекулы белка со свободными гидроксильными группами, соответственно R'―OH, то схема химической реакции будет выглядеть следующим образом:
R(MSGC-5416C)―COOH + R'―OH = R(MSGC-5416C)―COOR' + H2O (образуется сложноэфирная связь).
Наглядно это выглядит следующим образом:

 

Молекулы MSGC-5416C конкурентные преимущества
Первый (надклеточный) – изменяя конформацию чувствительных белков рецепторов, препятствуют их связи.
Второй (внутриклеточный) – конкурируют за фосфатные группы, предотвращая фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков и тем самым блокируют дальнейшую передачу сигнала к ядру клетки.
Это позволяет регулировать ключевые функции клетки ― транскрипцию генов, дифференцировку, пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, опухолевую трансформацию, создание опухолевого микроокружения (tumor microenvironment).
Новые результаты показывают, что опухолевые клетки высвобождают белок DDR1 в окружающее опухолевое микроокружение. Этот белок, относится к рецепторной тирозинкиназе и позволяет создать плотный барьер коллагена, который блокирует попадание иммунных клеток в опухоль. Соответственно, важнейшая задача иммунотерапии - разрушить этот барьер и дать возможность иммунным клеткам "добраться" до опухоли. Эта молекула позволяет нарушить структуру коллагена, что даёт возможность иммунным клеткам достичь опухоли и приступить к её убийству.

Аналоги
Tofacitinib, Ruxolitinib (trade names Jakafi/Jakavi),
Tofacitinib (trade names Xeljanz/Jakvinus, formerly known as tasocitinib and CP-690550),
Oclacitinib (trade name Apoquel),
Gandotinib (LY-2784544),
Lestaurtinib (CEP-701),
Momelotinib (GS-0387, CYT-387),
Pacritinib (SB1518).
Цена от 27000 до 87000 долларов.

Литература
1. The Jak-STAT pathway: cytokine signalling from the receptor to the nucleus. Heim MH. J Recept Signal Transduct Res. 1999 Jan-Jul;19(1-4):75-120.
2. Role of the JAK‐STAT Signalling Pathway in Cancer. Pranabananda Dutta, University of California San Diego, La Jolla, California, USA. Willis X Li, University of California San Diego, La Jolla, California, USA
3. The role of JAK/STAT signalling in the pathogenesis, prognosis and treatment of solid tumours. S J Thomas, J A Snowden, M P Zeidler, and S J Danson. Br J Cancer. 2015 Jul 28; 113(3): 365–371
4. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Hua Yu, Drew Pardoll & Richard Jove. Nature Reviews Cancer 9, 798-809 (November 2009).
5. STAT3 sup-presses transcription of proapoptotic genes in cancer cells with the involvement of its N-terminal domain. Timofeeva OA, Tarasova NI, Zhang X et al. (2013) Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 110: 1267–1272.
6. Reciprocal effects of STAT5 and STAT3 in breast cancer. Walker SR, Nelson EA, Zou L et al. (2009) Molecular Cancer Research 7: 966–976.
7. STAT1 repressesSkp2 gene transcription to promote p27Kip1 stabilizationin Ras-transformed cells. Wang S, Raven JF and Koromilas AE (2010) Molecular Cancer Research 8: 798–805.
8. STAT3 mediates resis-tance of CD44(+)CD24(2/low) breast cancer stem cells totamoxifen in vitro. Wang X, Wang G, Zhao Y et al. (2012) Journal of Biomedical Research 26: 325– 335.
9. Stat3 activation regulates theexpression of vascular endothelial growth factor and human pancreatic cancer angiogenesis and metastasis. Wei D, Le X, Zheng L et al. (2003). Oncogene 22:319–32