МMC-513ST
Target: анти-PD-1/PD-L1/CD19/CD25/CD38 терапия

CANCER IMMUNOTHERAPY ANTI-PD-1/PD-L1
Нобелевский комитет наградил James P. Allison из M.D. Anderson Cancer Center (США) и Tasuku Honjo из Киотского университета за открытие механизма при помощи которого раковые клетки обманывают иммунную систему, что позволило разработать терапию нового поколения (Immune checkpoint inhibitors), которая способна очень эффективно убивать раковые клетки.
Дело в том, что на поверхности лимфоцита есть белок PD-1, который связывается с белком PD-L1, который расположен на опухоли, в результате чего в лимфоцит поступает сигнал "Стоп, меня нельзя атаковать!". Таким образом, опухоль обманывает иммунитет и остается целой. 
Мировые производители лекарств стали напряженно работать в этом направлении, в результате чего FDA (аналог нашего минздрава в США) одобрило несколько препаратов на основе моноклональных антител для анти PD-1/PD-L1терапии.
На рисунке указаны белки-мишени, на которые нацелены современные моноклональные антитела (MAbs), для Immune checkpoint inhibitors.
А также белки-мишени, которые являются критически важными для более эффективной иммунотерапии рака.

Исследователи довольно быстро столкнулись с ограниченной эффективностью этой терапии (ответ у 18-20% пациентов), что учитывая их очень высокую стоимость, порядка четверти миллиона долларов (250000 дол) за курс - согласитесь, катастрофически мало.
А у части пациентов, вообще отметился стремительный прогрес (HP, hyperprogression) опухолевого заболевания
(Soria F., et.all. Pseudoprogression and hyperprogression during immune checkpoint inhibitor therapy for urothelial and kidney cancer. World J Urol. 2018 Nov; 36(11):1703-1709)

Таким образом, существует необходимость в увеличение эффективности таргетной иммунотерапии.
Но для этого, давайте разберемся с главными причинами низкой эффективности:
1. Моноклональные антитела (MAbs), направленные против только одного антигена (PD1 или PD-L1 и т.д.).

2. Эти препараты вызывают опасные побочные эффекты - кожные, желудочно-кишечные, печеночные, эндокринные, почечные, кардиотоксичны.
[Eur J Cancer. 2016 Jun;60:190-209. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy // Hofmann L, Forschner A, Loquai C, Goldinger SM]

3. Обладает выраженной иммуногенностью. Иммунная система производит против них блокирующие антитела, что уменьшает эффект терапии и активирует В-лимфоциты. Прежде всего CD19, которые блокируют опухолевые антигены.
[Oncoimmunology. 2016 Feb; 5(2). PD-L1 mediated the differentiation of tumor-infiltrating CD19+ B lymphocytes and T cells in Invasive breast cancer // Honggeng Guan, Yang Lan, Yuqiu Wan].

4. MAbs угнетают активность важного белка CD25, который способствует пролиферации и дифференцировке Т-лимфоцитов в цитотоксические (т.е., способные убивать опухоль) клетки CD8 или CD16.

5. Исследователи из Университета Техаса MD Cancer Center MD Anderson идентифицировали CD38, как новый иммунный контрольный белок, который сдерживает способность CD8 Т-клеток разрушать опухоль. 
[Limo Chen et al. CD38 as a novel immune checkpoint and a mechanism of resistance to the blockade of the PD-1/PD-L1 axis. University of Texas MD Anderson Cancer Center, 2018]

МОЛЕКУЛА МMC-513ST ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИ-PD-1/PD-L1 ТЕРАПИИ

МMC-513ST увеличивают возможности анти-PD-1/PD-L1 терапии на 300%
Так как действие молекул направлено на четыре белка мишени PD-1/PD-L1, CD19, CD25, CD38

1. МMC-513ST вызывает конформационные изменение в 3-х мерной конформации рецепторных белков PD-1, что препятствует их связыванием с лигандами PD-L1 опухолевых клеток.

2. МMC-513ST увеличивает экспрессию CD25 Т-клеток, что повышает цитотоксический потенциал T-киллеров и способность лизировать опухолевые клетки.

3. МMC-513ST снижает повышенную активность CD19, которые экранируют опухолевые антигены и вызывают анергию цитотоксических Т-клеток в опухоли. Кроме того, CD19 B-лимфоциты способствуют уклонению опухоли от иммунной атаки через PD-1/PD-L1 путь.

4. Молекула МMC-513ST ингибирует киназу ZAP-70, уменьшает избыточную экспрессию CD38, что повышает эффективность противоопухолевой реакции организма. Привлекает лимфоциты к месту локализации опухоли. Позволяет преодолеть сопротивление PD-1/PD-L1.

Конкурентные преимущества
1. Наша тактика многоцелевой терапии направлена ​​на четыре белка мишени PD-1/PD-L1/CD19/CD25/CD38, что на 300% увеличивает эффективность терапии по сравнению с ингибированием только PD-1/PD-L1
2. В отличие от Пембролизумаб (Кейтруда), Atezolizumab (Tecentriq), Бавенсио (Авелумаб) МMC-513ST не провоцируют развитие гастро и нефротокчичности, аутоиммунных процессов (СД-1 типа) или лимфоцитарного миокардита.
3. Применение Immune checkpoint inhibitors у 30% пациентов вызывает гиперпрогрессирование заболевания (HPD, Hyperprogressive disease). Этот эффект связан с парадоксально быстрым ростом опухоли на фоне монотаргетной иммунотерапии (т.е. направленной против одного белка-мишени), что  приводит к гибели пациента. Мультитаргетная иммунотерапия при помощи молекул Меркурид, препятствует развитию HPD (Hyperprogressive disease). 
4. Серьёзным риском является синдром высвобождения цитокинов (CRS), вызванный ICI (Immune checkpoint inhibitors), который сопровождается сильным воспалительным ответом, который может вызвать легочную недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром, зачастую приводящий к летальному исходу.

Аналоги
Пембролизумаб (Кейтруда) $7125 за 150 мг. Курс 1 раз в 3 недели.
Atezolizumab (Tecentriq, MPDL3280A) $7140 за 1200мг/20 мл. Курс 1 раз в 3 недели.
Бавенсио (Авелумаб)/ AVENCIO (Avelumab) По информации Merck, цена  $13000 за месячный курс терапии.
Обыкновенно курс терапии продолжительностью не менее 1 года или до развития неприемлимых побочных эффектов.

Цена импортных лекарств
Checkpoint inhibitors – newer cancer drugs that enlist the body’s immune system – are improving the odds of survival,  prices that can top $250,000 a year, according to a Reuters report.
Ингибиторы иммунной контрольной точки - новые лекарства от рака, которые влияют на иммунную систему организма,  улучшают шансы выживания. Цена на которые превышает 250 000 долларов в год
Reuters

Внимание, Предостережение!
HPD (гиперпрогрессирование заболевания)
После успехов иммунотерапии, учёные столкнулись с необычным явлением — гиперпрогрессированием заболевания. Опухоль начинает быстро расти,  после начала приёма Immune checkpoint inhibitors (Ferrara R, et al. Ann Oncol 2017). Этот эффект получил название гиперпрогресирования заболевания (HPD, Hyperprogressive disease).
Порядка 30% пациентов, получающих иммунотерапию Immune checkpoint inhibitors, имеют быстрое прогрессирование опухолевого роста, что приводит к ухудшению клинического статуса и выживаемости (E. Saâda-Bouzid, et al. Annals of Oncology, 2017).
По нашему мнению, причина HPD заключается в том, что блокирование одного пути в онкогенезе рака, может иногда приводить к «остановке опухоли». Но, когда опухоль преодолеет заблокированный путь передачи сигналов (например, PD-L1 или PD-1), используя другие молекулярные пути выживания – начинается её стремительный рост.
Именно поэтому, мы разрабатываем мультитаргетную иммунотерапию рака, т.е. направленную на несколько белков-мишеней. Блокируя несколько путей одновременно, опухоль менее способна преодолеть их, что даёт больший противоопухолевый эффект для пациента.

Признание
Статья «Результаты мультитаргетной Anti-PD-1 / PD-L1 / CD19 / CD25 / CD38 терапии с применением молекул Mercureid у пациентов с различными онкопатологиями», опубликованная в AS Cancer Biology, в результате двойного слепого редакционного обзора,  выбрана лучшей среди всех других статей. 
"Results of Multitarget Therapy Anti-PD-1/PD-L1/CD19/CD25/CD38 with Application of MSC-428 Molecules in Patients with Different Oncopathology"
ACTA SCIENTIFIC CANCER BIOLOGY, Volume 2 Issue 10 December 2018
Best Article of the Issue
Пожалуйста, ссылка: https://www.actascientific.com/ASCB/pdf/ASCB-02-0072.pdf