МMC-5133D
Target: CD38

Молекула МMC-5133D non-competitive antagonist (неконкурентный антагонист) молекул CD38.
CD38 представляет собой гликопротеин, обнаруженный на поверхности многих иммунных клеток, включая CD4 +, CD8 +, В-лимфоциты и естественные клетки-киллеры. CD38 также функционирует в клеточной адгезии, передаче сигнала и кальциевой сигнализации. 
CD38 участвует в регуляции метаболизма и в патогенезе множества состояний, включая старение, ожирение, диабет, патологии сердца, астма и воспаление. В процессе старения организма, уровень белка CD38 увеличивается, что приводит к снижению пула NAD ферментов и ослаблению синтеза АТФ митохондриями

Старение
Последние достижения науки продемонстрировали, что терапия, направленная на снижение CD38, способствует увеличению продолжительности здоровой жизни. Препятствует ускоренному старения и развитию заболеваний, связанных с возрастом.
По материалам Trends in Pharmacological Sciences, 2018

Рак
CD38 является лекарственной мишенью в терапии рака человека. CD38 идентифицирован как маркер при раковых заболеваниях и антитело против CD38 (Darzalex/Daratumumab) было одобрено FDA для применения при этих заболеваниях. 
В опухолевых очагах происходит повышенная экспрессия CD38, который играют важную роль в дисрегуляции PI3K/Akt сигнального пути. CD38 способствует прогрессированию заболевания и рецидива опухолей, таких как острый миелоидный и хронический лимфолейкоз, рак шейки матки, молочной железы, легких, желудка и т.д. 
Таким образом, CD38 это белок, который способствует выживанию опухолевых клеток. 

CD38  MOLECULE 
Исследование последних лет показали, что CD38 является основным механизмом приобретенной устойчивости к блокаде PD-1 / PD-L1 (immune checkpoint therapies). Другими словами, современная, крайне дорогостоящая иммунотерапия при помощи моноклональных антител, направленных против PD-1/PD-L1 (стоимостью порядка 250000 долларов) имеет ограниченную эффективность. Так как повышенная экспрессия CD38, подавляет активность цитотоксических, т.е. способных убивать опухоль, CD8 клеток. Именно поэтому, ученые разработали специфические антитела, направленные против CD38 - Darzalex (Daratumumab).
По материалам: Cancer Discov; 8(9); 1156-75. 2018 AACR. See related commentary by Mittal et al., p. 1066
Мы пошли по пути конструирования наномолекул, способных снижать высокую экспрессию CD38 на двух уровнях.
Механизм "двойного удара" молекул  МMC-5133D, представлен на рис. ниже:

NAD - Nicotinamide adenine dinucleotide, является ключевым клеточным метаболитом, который участвует в клеточной энергетике. Кроме того, NAD ключевой регулятор сигнальных путей, участвующих в процессах противоопухолевой активности.

Молекула МMC-5133D снижает экспрессию CD38, что приводит с одной стороны, к усилению противоопухолевой активности лимфоцитов.
А с другой, оказывает прямой цитотоксический эффект на опухолевые клетки, которые несут на своей поверхности CD38.
Таким образом, тактика «двойного удара», позволяет более эффективно бороться с опухолью.

Высокий уровень CD38

• CD38 увеличивается при раке легкого, желудка, молочной железы. 
• Высокий уровень CD38 ассоциирован с меньшей выживаемостью. 
• Гиперэкспрессия CD38 препятствует апоптозу раковых клеток, что приводит к прогрессированию онкозаболевания. 
• Повышенный уровень CD38 это фактор неэффективности иммунной системы в противоопухолевой защите. 
  
  Молекула МMC-5133D ингибирует CD38
  Молекула МMC-5133D создана, как  non-competitive antagonist CD38, что позволяет снизить патологическую активность рецептора CD38 до физиологической нормы. 
  МMC-5133D ингибирует цитоплазматическую киназу ZAP-70, что снижает гиперэкспрессию CD38. ZAP-70 член семейства Syk тирозинкиназ, участвует в передаче сигнала для последующих путей и связан с ζ-chain комплекса CD3. ZAP-70 (Zeta-chain-associated protein kinase 70) белок, который находится вблизи поверхности мембраны Т-клеток и естественных клеток-киллеров. Он является частью Т-клеточного рецептора, и играет важную роль в передаче сигналов Т-клеток. 
  Молекула МMC-5133D ингибируя киназу ZAP-70, снижает гиперэкспрессию CD38, что
• Увеличивает эффективность противоопухолевого ответа организма.
• Привлекает лимфоциты к месту локализации опухоли.
• Вызывает апоптоз (смерть) опухолевых клеток.

Термин non-competitive antagonist, «неконкурентный антагонизм» используется для описания двух разных феноменов: 
В одном случае, молекула МMC-5133D, как неконкурентный антагонист связывается с ортостерическим участком связывания лигандов на рецепторе (то есть с тем же самым участком рецептора, с которым связывается физиологический агонист).
В другом случае, молекула МMC-5133D связывается с аллостерическим участком связывания лигандов на рецепторе (то есть другим, не тем же самым, с которым связывается физиологический агонист). Связавшийся с аллостерическим сайтом рецептора, молекула МMC-5133D производит аллостерическую модификацию рецептора, чтобы предотвратить конформационные изменения рецептора, необходимые для его активации.

Важно знать! 
Исследователи из Университета Техаса MD Cancer Center MD Anderson идентифицировали CD38, как новый иммунный контрольный белок, который работает путем ингибирования цитотоксической функции CD8 Т-лимфоцитов и тем самым способствует резистентности к ингибированию PD-1/PD-L1 при раке.
Limo Chen, Lauren Averett Byers, Stephen Ullrich. CD38-mediated immunosuppression as a mechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade // Article in Cancer Discovery, July 2018

Аналоги
Darzalex (Daratumumab), ДАРЗАЛЕКС (даратумумаб),
isatuximab,
MOR202
Стоимость: 34600 долларов за 1 инфузию, курс терапии от 128000 долларов.
Таблица 1. Схема терапии препаратом Дарзалекс

Режим введения	Недели	Цена
Еженедельно	Недели 1-8	2 месяца (8 недель) 896 000 грн или 34 500 дол
Каждые 2 недели	Недели 9-24	5,5 месяцев (24 недели) 1 792 000 грн или 69000 долларов
Каждые 4 недели	Неделя 25 и далее до прогрессирования заболевания	Цена терапии 1 год  3 328 000 грн или 128000 дол
МMC-5133D	По персональным назначениям	Цена терапии 2 месяца 78000 грн или 3000 дол Цена терапии 1 год 468000 грн или 18000 дол

Литература 
1. CD38 is highly expressed and affects the PI3K/Akt signaling pathway in cervical cancer. Liao S, Xiao S, Zhu G, Zheng D, Zhou Y1. Oncol Rep. 2014 Dec; 32(6):2703-9. 
2. MicroRNA-708 regulates CD38 expression through signaling pathways JNK MAP kinase and PTEN/AKT in human airway smooth muscle cells. Dileepan M, Jude JA, Rao SP, Walseth TF, Panettieri RA, Subramanian S. Respir Res. 2014 Aug 31;15:107.
3. The enzymatic activities of CD38 enhance CLL growth and trafficking: implications for therapeutic targeting. Vaisitti T, Audrito V, Serra S, Buonincontri R. Leukemia. 2015 Feb;29(2):356-68.
4. In-tandem insight from basic science combined with clinical research: CD38 as both marker and key component of the pathogenetic network underlying chronic lymphocytic leukemia. Silvia Deaglio, Tiziana Vaisitti, Semra Aydin, Enza Ferrero and Fabio Malavasi. Blood 2006 108:1135-114